運用多階段隨機過程模式於 抗病毒藥物臨床效益評估

為了瞭解不同嚴重度COVID-19病患，使用抗病毒藥物(瑞德西韋)之治療效果，本研究運用ACTT-1之隨機分派實證資料結合多階段COVID-19疾病進展隨機模型，建構疾病臨床發展模式並且以重症個案作為早期治療效益替代終點，評估新發展之抗病毒藥物實證效益。此外，本計畫亦利用貝氏時序研究設計對於抗病毒藥物-瑞得西韋過去研究之單組試驗及雙組試驗研究結果進行綜合性評估。

為對於新發展之抗病毒藥物之臨床效益早期評估，達到早期臨床運用於COVID-19病患治療之目的，本研究發展多階段COVID-19疾病進展模型，並且以ACTT-1所發表之藥物治療實證資料進行疾病進展速率評估，以高危險之重症COVID-19疾病做為早期替代性指標進行抗病毒藥物效益評估。

由ACTT-1以及世界衛生組織發表之臨床研究疾病分級建議，住院之COVID-19病患可區分為低危險(不須氧氣輔助或需低流量氧氣輔助)、中度危險(需要高流量氧氣輔助)，以及高危險(需侵入性呼吸通氣輔助或ECMO之體外心肺循環輔助)之重症病患轉移狀態，以及康復與死亡兩個疾病治療最終狀態。應用貝氏馬可夫決策樹之研究設計，以高風險疾病狀態作為死亡之代替指標下，評估抗病毒藥物的效益。

以高風險疾病狀態作為替代性指標下，14天的期間內，以瑞德西韋抗病毒藥物治療可以降低高風險的疾病狀態，降低效果達35％（95％信賴區間：27-42％）；而在28天之內則下降了29.3％（95％信賴區間：28.8-29.8％），此結果與28天之死亡率降低31%有著一致性效益表現。此結果可進一步換算，使用14天期間高風險疾病狀態作為替代性指標時，使用瑞德西韋治療101人 (95% 信賴區間：88-116)人可避免一個死亡個案；在28天期間內則是治療133人 (95% 信賴區間：113-158)可挽救一名COVID-19死亡個案。此研究不僅應用高風險的COVID-19疾病狀態作為替代降低死亡的效益評估指標，也同時闡明COVID-19的疾病動態進展，從而解釋了新引入的抗病毒藥物用於治療COVID-19患者的臨床效益。

運用此多階段模型，COVID-19 在不同疾病嚴重程度之進展例如需侵入性呼吸通氣輔助或ECMO或死亡之進展，可作為後續醫療需求以及臨床準備之評估。(Reference: Jen, H. H., Chang, W. J., Lin, T. Y., Hsu, C. Y., Yen, A. M. F., Lai, C. C., & Chen, T. H. H. (2021). Evaluating Clinical Efficacy of Antiviral Therapy for COVID-19: A Surrogate Endpoint Approach. Infectious diseases and therapy, 1-11.)
    本計畫亦利用貝氏時序研究設計對於抗病毒藥物-瑞得西韋過去研究之單組試驗及雙組試驗研究結果進行綜合性評估，並結合多階段模型考慮疾病病程模擬由罹病之低、中及高風險程度、到出院或死亡之狀態間變化，並評估其在動態變化下的治療效果。結果顯示瑞德西韋可降低31％ (95％信賴區間：18%至44%)死亡風險，以及提升10% (95％信賴區間：1%至18%)康復機率。且使用瑞德西韋對於低風險階段之病患發展至高風險及死亡的風險下降分別下降26% (95％信賴區間：7%至45%)及62% (95％信賴區間：52%至71%)。

除此之外，瑞德西韋也可有效縮短患者住院時間(治療組9.9天 vs. 標準護理組12.9天)。(Reference: Liao, S.H., et al. (2021) Assessing Efficacy of Antiviral Therapy for COVID-19 Patients: A Case Study on Remdesivir with Bayesian Synthesis Design and Multistate Analysis. Journal of the Formosan Medical Association)

此研究發展了新興傳染病之藥物治療評估新方法，且能對於抗病毒治療潛在的生物機制有更進一步的了解，未來可提供對COVID-19病患更精確及即時的臨床治療。